Після ослаблення зору Ангісола стала багатою покровителькою мистецтв. У 1625 р. вона померла у віці 93 років у Палермо. Обожнюваний другий чоловік Ангуіссоли, який описав її як маленьку, але «велику серед смертних», з пошаною поховав її в Палермо в церкві Сан-Джорджо деї Дженовезі.
Серед жінок-художниць вона була незвичайна в цьому її батько був радше дворянином, ніж художником. Старша з семи братів і сестер — шість дівчаток і один хлопчик — Ангісола народилася в заможній родині.
Софонісба Ангісола була першою жінкою-художницею епохи Відродження, яка здобула міжнародну популярність за життя. Вона мала здатність створювати реалістичні витончені портрети, які були інтелектуально захоплюючими та лестливими водночас.
У віці 22 років Ангісола поїхав до Риму і зустрів Мікеланджело. Вона показала йому малюнок дівчини, що сміється, і він викликав її намалювати хлопчика, що плаче. Вона надіслала йому малюнок свого брата – Асдрубале, якого вкусив рак. Мікеланджело миттєво розпізнав її талант.
Зрештою Софонісба Ангісола стала офіційний портретист іспанської королівської родини, ставши фрейлінами, щоб служити вчителем мистецтва королеви Єлизавети Валуа, з якою вона дружила протягом багатьох років.
Народилася однією з шести сестер у бідній, але знатній родині в Кремоні, Софонісба здобула гуманістичну освіту, незвичну для молодої дівчини того періоду. Батько також відправив її навчатися до відомого портретиста Бернардіно Кампі.